Прошло четыре года с событий предыдущей части, и Питер теперь взрослый, живущий в полном одиночестве, добровольно стерев себя из жизни и воспоминаний тех, кого любит. Борясь с преступностью в Нью-Йорке, где люди больше не знают его имени, он полностью посвятил себя защите города — он стал Человеком-Пауком на полную ставку. Но по мере того, как требования к нему повышаются, давление вызывает неожиданную физическую эволюцию, которая угрожает его жизни. И в это же время странная новая схема преступлений порождает одну из самых опасных угроз, с которыми он когда-либо сталкивался.

Коул Рид, некогда служивший в спецназе и полиции, теперь трудится в частной охране. Когда неизвестные убивают его босса-миллиардера, Рид становится главным подозреваемым. Ему приходится бежать от закона, но он решает выследить преступников и взять правосудие в свои руки.